Mercedes Klasy E jest wyposażony w standardzie w system "PRE SAFE", który wykrywa uderzenie i przygotowuje system bezpieczeństwa na wypadek. W czasie testów zderzenia czołowego i bocznego, PRE SAFE nie był aktywny. Kabina pasażerska pozostała stabilna w trakcie zderzenia czołowego, przedni słupek przesunął się tylko o 3mm. Pomiary obciążenia wykazały dobrą ochronę kolan i ud kierowcy oraz pasażera. Mercedes udowodnił, że zapewnia taki sam poziom bezpieczeństwa nóg pasażerom różnych rozmiarów i siedzących w różnych pozycjach. Auta o numerze seryjnym powyżej WDD21200511A133988 są wyposażone dodatkowo w poduszkę powietrzną chroniącą miednicę w czasie zderzenia bocznego. Ocena Euro NCAP nie odnosi się do poprzednich egzemplarzy. Testowany model uzyskał maksymalną liczbę punktów za test zderzenia bocznego. W czasie bardziej poważnego zderzenia ze słupem, ochrona klatki piersiowej była marginalna. Również 'marginalny' poziom bezpieczeństwa szyjnego odcinka kręgosłupa.
W trakcie zderzenia czołowego przesunięcie głowy 3-latka nie było nadmierne. W przypadku zderzenia bocznego głowy dzieci były odpowiednio chronione przez boki fotelików. Żadne z pomiarów nie wykazały 'bardzo słabej' ochrony. Fotelik tyłem do kierunku jazdy umieszczony na przednim siedzeniu jest automatycznie wykrywany, a poduszka powietrzna pasażera unieruchomiona. Jednak system działa tylko w przypadku fotelików Mercedes Benz, w przeciwnym razie poduszka pozostanie aktywna. Auto posiada trwałą etykietę, która ostrzega przed potencjalnym niebezpieczeństwem umieszczania fotelika na przeciw poduszki powietrznej bez jej dezaktywacji.
Zderzak zdobył maksimum punktów za ochronę nóg pieszego. Jednak przednia krawędź maski została oceniona 'bardzo słabo'. Mercedes Klasy E jest wyposażony w system podnoszenia maski (pop-up), który gwarantuje przestrzeń między maską a silnikiem w momencie wykrycia uderzenia pieszego. Dobrą amortyzację zapewnia maska w większości krytycznych dla głowy pieszego obszarów.
Auto jest wyposażone w ESC w standardzie w przypadku wszystkich egzemplarzy. Również system przypominający o zapięciu pasów zapewniany jest jako wyposażenie standardowe.